F-16 กับปฏิบัติการในอัฟกานิสถานเอฟ-16 ถูกใช้โดยสหรัฐอเมริกาในอัฟกานิสถานตั้งแต่ปีพ.ศ. 2544 ในปีพ.ศ. 2545 กองทัพอาการ่วมยุโรป (ประกอบด้วยกองทัพอากาศเดนมาร์ก กองทัพอากาศเนเธอร์แลนด์ และกองทัพอากาศนอร์เวย์) ใช้เอฟ-16 จำนวน 18 ลำทำหน้าที่โจมตีภาคพื้นดินที่ฐานบินมานาสในคีร์กีซสถานเพื่อสนับสนุนปฏิบัติการเอนดูริงฟรีดอมในอัฟกานิสถานตั้งแต่เดือนเมษายน พ.ศ. 2548 เอฟ-16 แปดลำของกองทัพอากาศเนเธอร์แลนด์กับเอฟ-16 สี่ลำของกองทัพอากาศนอร์เวย์ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2549 ได้ทำการสนับสนุนทหารราบในทางใต้ของอัฟกานิสถาน ในวันที่ 31 สิงหาคม พ.ศ. 2549 เอฟ-16เอเอ็มของกองทัพอากาศเนเธอร์แลนด์ตกในเขตกาซนิและนักบินเสียชีวิต ไม่มีการให้เหตุผลใดๆ ในการตกครั้งนี้แต่การสืบสวนล่าสุดอ้างว่า ได้พบแมงมุมและสัตว์อื่นๆ ในห้องนักบินของเนเธอร์แลนด์ในอัฟกานิสถานการรบในอัฟกานิสถานมีมาอย่างต่อเนื่อง การใช้กำลังทางอากาศในการต่อสู้กับกลุ่มตาลีบันของกองทัพอากาศปากีสถานในปี 2551 ถูกเรียกว่า “ปฏิบัติการพายุมืด”เอฟ-16 จากกองทัพอากาศปากีสถานได้ทำการต่อต้านผู้ก่อการร้ายอย่างมากให้กับปากีสถาน กองทัพอากาศปากีสถานได้ใช้เอฟ-16 บ่อยครั้งในการสนับสนุนกองทัพบกของตนที่ปฏิบัติการในหุบเขาสวัทและในเขตฟาต้า ตามข้อมูลจากสถานทูตปากีสถานในวอชิงตัน กองทัพอากาศทำการบิน 93 ครั้งในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2551 เพื่อต่อสู้กับกลุ่มตาลิบัน อย่างไรก็ตามเอฟ-16 ของพวกเขาสามารถใช้ทำหน้าที่สนับสนุนทางอากาศโดยใกล้ชิดได้เพียงตอนกลางวันและอากาศแจ่มใสเท่านั้น กองทัพอากาศได้ทำการทิ้งระเบิดอย่างรุนแรงใส่ภูเขาสวัท เอฟ-16 ได้ทำลายค่ายฝึกทหารของตาลิบันและสังหารผู้นำส่วนใหญ่ ในวันที่ 27 เมษายน พ.ศ. 2552 เอฟ-16 ได้ทำการทิ้งระเบิดใส่ภูเขาในเขตเดียซึ่งสังหารนักรบตาลิบันไปกว่า 70 คน ด้วยการสนับสนุนจากเอฟ-16 ทหารราบของปากีสถานจึงทำงานสำเร็จ ในวันที่ 28 เมษายน เอฟ-16 ของปากีสถานได้ทิ้งระเบิดใส่ภูเขาในพื้นที่บาบาไจคานเดาในบูเนอร์ในวันที่ 2 พฤษภาคม พ.ศ. 2551 กองทัพอากาศปากีสถานพร้อมกับกองทัพบกได้เริ่มปฏิบัติการต่อต้านตาลิบัน เอฟ-16 ได้ทิ้งระเบิดภูเขาของตาลิบันโดยสังหารไป 143 คนและผู้นำ ด้วยการสนับสนุนจากเอฟ-16 กองทัพบกได้ยึดบูเนอร์คืนและพื้นที่อีกบางส่วน เอฟ-16 ยังได้มีส่วนในการทิ้งระเบิดเนินเขาและภูเขาในสวัท ซึ่งเป็นที่ซ่อนของผู้นำกลุ่มตาลิบัน การใช้เอฟ-16 ในการรบในช่วงหลังๆ จะถูกใช้ในประเทศแถบเอเชียใต้เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งการใช้กำลังทางอากาศในหลายๆครั้ง ล้วนแล้วแต่ประสบผลดี เป็นการชี้ถึงขีดความสามารถของ เอฟ-16 "Infinite Development Drive By Swivel" "Everything Are Swiveling"